Tijdens de belegering van Mainz in 1793 raakte de synagoge zwaar beschadigd. Pas 25 jaar later waren de schadeherstelwerkzaamheden voltooid. In de pogromnacht van 1938 plunderden en ontheiligden de nationaalsocialisten de synagoge Weisenau. Aangezien men vreesde voor het overslaan van de vlammen naar de aangrenzende huizen, staken zij het gebouw echter niet in brand. In 1940 werd de synagoge en het terrein gedwongen verkocht en in de naoorlogse periode als schuur en kippenhok gebruikt.
De synagoge raakte in de vergetelheid, pas in 1978 werd de oorspronkelijke betekenis van het gebouw herkend door de tentoonstelling "Joden in Mainz". Het verborgen gelegen gebouw werd onder monumentenzorg geplaatst, overgedragen aan de deelstaathoofdstad Mainz en gerestaureerd met behulp van de in 1993 opgerichte stichting. Op 27 mei 1996 werd de synagoge ingewijd.
In de voorhof van de synagoge werden twee mikwe (rituele douches) gevonden, die uit verschillende tijdperken stammen. Deze mikwe uit de barokperiode en uit het midden van de 19e eeuw maken de Weisenauer synagoge uniek in Duitsland.
