Tijdens de belegering van Mainz in 1793 raakte de synagoge zwaar beschadigd, maar de reparaties zouden 25 jaar duren. In de Kristallnacht van 1938 plunderden en onteerden nationaalsocialisten het gebouw, maar setten het niet in brand om naburige huizen te beschermen. In 1940 werden de synagoge en het perceel gedwongen verkocht en later gebruikt als schuur en kippenhok.
De betekenis van de synagoge raakte vergeten, tot de tentoonstelling "Joden in Mainz" in 1978 deze weer onder de aandacht bracht. Het verste verborgen gebouw werd onder monumentenzorg geplaatst, overgedragen aan de stad Mainz en gerestaureerd door de in 1993 opgerichte Stichting. Op 27 mei 1996 vond de feestelijke opening plaats.
Bijzonder opmerkelijk zijn de in de voorhof ontdekte mikwe (rituele dompelbaden) uit verschillende tijdperken – uit de baroktijd en het midden van de 19e eeuw – die de Weisenauer synagoge in Duitsland uniek maken.
